中国疫苗监管世界先进水平?来看欧美国家疫苗监管你不知道的知识!

昨天在山东疫苗事件的新闻发布会上,国家食药监总局监督司司长李国庆对媒体表示:“我国疫苗监管体系总体来说,达到了世界先进水平”。对这个说法网友议论纷纷。凑巧,口袋育儿公众号前两天向定居荷兰的生物科学博士魏蔻蔻约稿,请她介绍欧美国家对疫苗的监管情况。


魏蔻蔻文章中介绍欧美国家如果出现疫苗问题,要在48小时内完成危机处理通报;但山东疫苗事件,从警方查获犯罪嫌疑人过去了整整十个月才曝光,还是由媒体曝光的。48小时和10个月,相差太大了!这怎么能看出我国疫苗监管体系“达到了世界先进水平”呢?


看完这篇文章你还会知道,至少在一件事上,我国疫苗监管还有很大的提升空间!这件事是什么呢?你可以点击文章最后左下角“查看原文”,秒懂!下面就是魏蔻蔻博士独家授权口袋育儿刊发的内容:


魏蔻蔻
生物科学博士,定居荷兰,负责医药研发和专利申报。与荷兰老公和猫咪Marley相伴,有文科心的理科人,自办原创微信平台微蔻 (WeikoMagazine)。

欧美国家如何监管疫苗
魏蔻蔻@蔻口相传
免疫疫苗,作为一种生物制剂,其研发审批、生产贮藏、运输分配和丢弃都必须遵从比化学制剂复杂很多的流程;再加上疫苗有公共卫生防疫作用,相对别的生物制剂(如,血清血浆、基因制剂),它又有不少特殊的质量控制和安全监管条例。除了各国的药监局和卫生部,世界卫生组织WHO也专门立项监管调配及研发疫苗。
 
疫苗监管,大致分两个阶段:疫苗商标许可证批准之前和之后。
 
前者,主要涉及生产技术流程,对此药监局有GMP指导和质量审核方式,专业性强,就不细说了。后者,指疫苗成品投放市场后的使用,包含贮藏、运输、分配、丢弃,以及疫苗的给予方式、时间间隔、特定人群和副作用。
 
疫苗的监管,WHO和欧美各国药监局早有统一透明、行之有效的标准方案,并定时更新,信息公开共享。但国情不同,对此的执行力度有差异。非洲很多国家就无法达标,故而WHO常会介入援助。
 
我讲讲在欧美国家,疫苗投放市场后,公共卫生部门对疫苗的采购分配、运输贮藏流程,并重点着墨于以上环节中冷链系统的质控及其出问题后的危机处理:
 
疫苗的质量效用,决定着各国公共免疫接种计划的成败。疫苗的效用,与贮藏的温度和方式直接挂钩。疫苗对温度变化非常敏感,所以确保其贮藏温度恒定在2-8摄氏度的冷链系统成为疫苗质控的最重要因素。
 
冷链系统包括如下环节,每个环节都有相对应的责任方和问责程序。



冷链系统的维护,主要是管理智能、信息即时、全程追溯、问责明晰。

疫苗贮藏时的冷链温度监控
按标准,疫苗成品必须放置于装有智能温度监控剂的冰箱里,禁止和疫苗以外的其他制剂共用,温度设置为2-8度的中间值5度,上下波动值为2度。
 
智能温度剂和电脑手机相连,根据设定的时间点,将冰箱的温度读数输送到电脑,即时监控。



若温度有异,自动预警,除了给疫苗监控人发送即时信息外,整个贮藏区域都会警报大作。
 
我读博士的时候,在荷兰皇家应用科学院的生化制剂实验室呆了4年,负责血浆生物样品,有此经验的人都知道,温度警报响起来的声音有多大,而听到它,大家都会警觉并在第一时间按流程找问题来源并处理。
 
在荷兰及大部分欧盟国家,能够存放疫苗的冰箱都会在中央公共卫生机构注册每个冰箱的名称、样式、编号、所在存放点以及替代冰箱(若贮藏冰箱温度有异,则需立马将疫苗转移到替代冰箱)的信息都会备案,一目了然,是一套电子智能监控系统。
 
存放疫苗冰箱的温度数据,可以上网在中央卫生署建立的“疫苗冰箱温度数据库”中查看,每日更新。这些信息在荷兰是对所有专业人士公开,登陆进去,则能查看任何一个冰箱当日的温度曲线和异常报告及处理情况。冰箱温度数据库在其他欧盟国也有完全公开的,即普通人也能查看。

疫苗的采购和运输配送
在荷兰,疫苗都是中央采购制,由公共卫生署GGD全权负责从厂家购买,之后再配送到各省市疫苗接种点。
 
而疫苗的配送也是由唯一一家专门负责疫苗物流的公司运输,禁止任何其他物流公司从事疫苗运输。无论是提供疫苗的厂家还是接收疫苗的接种点,都不会接受非指定物流公司的疫苗运送。
 
荷兰的疫苗采买价格和细则,每年都在政府财政工作报告公布,任何人都可以上网查看,全民监管。这种疫苗中央采买并指定唯一专业物流运输的方式,在欧洲很多国家也是如此(如英国)。德国法国,则会指定2-3家专业物流公司配送疫苗。
 
美国的情况稍有不同。
 
美国公共卫生署,指定了13家疫苗供应机构(含生产商),接种点可以从这13个机构订购疫苗。在美国,只要有冷链执照的物流公司都可以派送疫苗。不过,拥有冷链执照并能运送生物制剂的物流公司并不多,也不是每个物流公司都愿意增加这项业务,因为这对运输车的配备标准和运送人的培训要求都太高了。

- 运送疫苗的车必须有导航系统,和中央卫生署联网,运送疫苗会被全程监控。路上如有意外,卫生署负责人会第一时间知道。


- 该车只能运疫苗不能运其他生物制剂。


- 车内存放疫苗容器的温度监控设备得一应俱全,疫苗的温度数据也可以在我前面提到的中央冰箱温度数据库查到。


- 另外其湿度、通风度、感光度的数据也有智能监控。


- 随车运送疫苗的物流负责人员,要定期接受运送疫苗更新知识的培训,处理运送过程中的突发事件,熟知危机处理和通报流程。


- 车辆所有配置要定期校准检查。


要保证这些,时间和金钱的投入巨大,所以这类物流公司不多。


疫苗顺利送到接种点后,接收负责人要检查疫苗在车中的温度数据等多项质控指标,才能签字接收。只要签字了,物流公司和疫苗供应商就算完成了任务,冷链监管将落在疫苗接种机构的肩上。在此,疫苗的冷链贮藏管理,和前面提到的冰箱温度监控流程相同。


冷链危机处理
任何监管措施,都无法确保万无一失。
 
记得我在接受生化制剂管理培训时,就被告知,制定规则,不仅仅是为了防范问题的发生,更重要的是针对问题发生后如何解决和追踪反馈,并在未来不断完善。所以,在荷兰除了学习对生物制剂规范的操作,更多的是受危机处理的训练。荷兰设有专门的中央疫苗危机处理小组,协调处理冷链失效、疫苗给予出错,并负责向全民通报情况等。


在欧美国家,疫苗冷链出问题,一般不会是人刻意为之,而是意外。比如冰箱温度智能监控器失灵,温度读数出错;也有可能是存放疫苗的冰箱坏了。当然人为的因素也有,比如疫苗保管员在按要求每周清理冰箱时,把一些疫苗拿出后,忘了放回原处,发现时疫苗已在室温里放置一些时间了。
 
以上情况都属于疫苗脱离冷链或是冷链本身失效。

冷链失效后,对疫苗接种的影响有

疫苗减效或失效:
疫苗的质效降低或无效,免疫接种失败,未达防控疾病的目的。
 
加速疫苗过期:
由于温度影响,导致商标上注明的过期时间提前。若在原过期时间前给予的疫苗,有可能减效或失效。
 
应激过敏性反应:
人体对有问题疫苗,可能会出现不良反应。这些反应和合格疫苗的副作用反应差不多。
 
大部分是比较轻的症状,如,给药局部的红肿灼痛、低烧、全身痠痛、发冷、头痛、乏力…
 
严重的会发生免疫过激的全身过敏反应,症状为全身皮肤红斑瘙痒、眼唇手足肿胀、喉舌和呼吸系统粘膜肿大(导致窒息)、呼吸不畅、腹痛、晕厥、意识丧失…
 
这种情况很少见(低于百万分之一的发生率),一旦出现,可能危及生命,需要医疗急救,好在只要救治得当,可以很快脱敏并控制症状。
 
这种全身过敏反应,发生速度快,一般在接种点就出现了,不会在疫苗接种二三天后或更长时间才发生,所以及时抢救完全可能。


冷链危机后,分为脱离冷链的疫苗未给予接种和已给予接种两类情况。

若疫苗未用于接种
处理相对简单些:
-    隔离和注明受温度影响的疫苗;
-    封用出问题的冰箱及温度监控系统;
-    搜集所有事故相关信息;
-    确认冷链失常的时间;
-    向各个有关部门申报问题疫苗及其批号;
-    评估疫苗质效,确定其是否还能被使用。


若疫苗已用于接种
无论疫苗质效是否受到影响,都首先要把事件定义于严重事故”,启动一级危机处理、问责和通报程序。
 
除了和上面相同的处理外,要立即确定问题疫苗接种的人,然后在 “疫苗危机处理小组”的主导下,做具体危机评估,并且拟定发布各类公告。
 
整个流程要在问题发现后的48小时内完成。


疫苗危机评估和公告流程图

值得一提的是,荷兰有明确规定,在召开疫苗危机公共发布会时,要遵循“个案处理原则”。即严禁对公众笼统宣称“疫苗虽然脱离冷链,但是发现及时,并且暴露时间不长,不会出现严重问题”
 
公共发布会,总体上,要阐述客观事实和交代问题发生原因,并告知有可能发生的免疫失败和不良反应。但是对每个被问题疫苗接种的人,要根据具体情况,进行风险评估和处理。
 
举例来说,甲和乙在同一接种点注射了相同批号的问题疫苗。假设甲是个平时对花生类食物高度过敏的人,而乙是个对什么都不过敏的人,那么这两人自身的免疫情况是不同的,所以很难一概而论地预测两人对问题疫苗是否有相同的反应。
 
所以,荷兰对此类事故的要求都是“一对一逐例处理”和保证“全程追溯跟进”。这是疫苗的质量功效免疫疗效的区别问题。
 
疫苗的质量功效,是指其有效成分的稳定度和活性浓度等。由疫苗厂商在生产制作时测定,属于实验室数据。
 
疫苗的免疫疗效,是在保证其质量功效的前提下,涉及到的接种后在接种人身上的免疫反应,属于临床数据。
 
药监局规定,疫苗生产时,厂商都要测定疫苗暴露在冷链外温度下的效用曲线。其实很多实验室数据,都表明疫苗在常温20或37摄氏度下,可以保证数天甚至更长时间的质量功效。但却没人敢说,这个质量功效绝对能在接种时保证所需的临床免疫疗效。故而,在危机处理时,要用“个案分析原则”。

在何情况下,疫苗脱离了冷链,还能继续使用呢?
疫苗脱离冷链,分为疫苗受冷(低于0-2度)和疫苗受热(高于8度,最高到室温37摄氏度)。
 
各类疫苗对温度冷热的敏感度不同,能在温度中稳定的时间也不同,所以要具体情况具体处理。总的来说,冷和热,疫苗是更怕热的!
 
虽然,疫苗是不能被冷冻的,但有些疫苗不会因为温度低于0-2度受到影响,如,麻疹、黄热病、轮状病毒等疫苗。若其被过低温度贮藏,经检测,确认其质效正常,是可以被使用的。但这类疫苗要被贴上标签注明评估情况,并尽快使用。若这类疫苗再次脱离冷链,则不用评估检测,直接弃置。
 
疫苗受热的成分降解率和风险评估要复杂得多,没有对高温不敏感的疫苗!评估细则在此不赘述,只介绍其中一个简单的方式,观测疫苗上的热标签(Vaccine Vial Monitor,简称VVM)。

VVM热标签的研发背景

VVM热标签,是WHO于1970年代末带头研发,并于1997年正式在全球推广使用的。
 
热标签的诞生,源于很多非洲国家无法像欧美各国一样保证冷链系统,疫苗接种人员需要在疫苗受热后,简易直观地判断其能否被使用。

VVM热标签的原理

这是一种含有热敏性物质的标签,圆内有一正方形标记,在各类疫苗试剂上都有。



该标签会根据疫苗暴露在热温下的时间长短来改变颜色,从而可判断疫苗能否被使用。它对乙肝疫苗和脊髓灰质炎疫苗的判断效果最佳。

VVM热标签的解读



VVM热标签的局限

- VVM热标签的颜色不会因为疫苗受冷或冻结而改变,无法判断疫苗受冷后还能否被使用。

- VVM热标签对疫苗是否过期不做判断和显示。

- 实际情况下,有时VVM热标签变色时,并不如指导图那么明显和易于判断。如第2步到第3步的正方形变色,会出现正方形颜色变得很浅,依稀可见,但却并未完全融入圆形底色的情况。

如图所示,A、B、C这三种情况并不易于判断

温度监控的新技术
还有一种监控冷链的标签,叫“电子时温指示剂”(Electronic time–temperature indicator,简称E-TTI)。这种指示剂会根据温度的冷热,变化读数和颜色,不仅对热敏感,对冷冻也敏感。



由于其成本比VVM热标签高,并且疫苗冷链更易出现受热异常,所以WHO并未将该技术推广到疫苗领域。但是,电子时温指示剂已在欧美各国的药品、食品冷链运输中普遍使用了。如对冷冻海鲜的监控,都会安装电子时温指示剂。

疫苗链中的问责问罪方式
在疫苗质控和冷链监管上,出现意外和失误,根据对应的问责方式处理和惩戒。而问罪惩处,在欧美国家,是药监局、工商局、警方、法院等一条线,协同执行。
 
药监局主要监管疫苗生产时的GMP和质控。而疫苗审批出厂后的责任方,多是对应的公共卫生部门、厂商和物流公司,药监局不再介入。出现违规犯罪的情况,欧美的药监局也不负责调查,而是由警察来立案并搜集证据,药监局可提供专业咨询以协助。立法执法审判是分家的,在医药领域也是如此。药监局相当于一个立法立规机构,没有执法和侦破行政力。
 
药监局的权责在于注册的药厂不符合审批和质控条件时,药监局不予其专业认定,而没有专业认定,就会被工商局取缔营业执照,清算不法交易额。
 
非法交易和刻意违规行为,则有警察取证和扣押嫌疑人,法院审理定罪。如果定罪了,涉及药厂和医药公司的,药监局和卫生部有义务将此公之于众,通过自己的平台公告,某药厂的违法违规事件及相应处罚。
 
由此可以看出,各个机构只要权责明确,环环相扣地处理问题、审定罪责,不太会有相互推诿的灰色地带。



阅读原文 阅读 17032016-07-26